Sembra che vivere in alta quota protegga dal diabete e gli scienziati hanno finalmente scoperto il motivo. Quando i livelli di ossigeno diminuiscono, i globuli rossi passano ad una nuova modalità metabolica e assorbono grandi quantità di glucosio dal sangue.
Questo aiuta il corpo a far fronte all’aria rarefatta riducendo allo stesso tempo i livelli di zucchero nel sangue. Un farmaco che ricrea questo effetto ha invertito il diabete nei topi, suggerendo una nuova potente strategia di trattamento.
Per anni, i ricercatori hanno osservato che le persone che vivono ad altitudini elevate, dove l’ossigeno scarseggia, tendono a sviluppare il diabete meno spesso rispetto a quelle al livello del mare. Sebbene la tendenza fosse ben documentata, la spiegazione biologica dietro ad essa non era chiara.
Gli scienziati del Gladstone Institutes ora affermano di aver identificato il motivo. La loro ricerca mostra che in ambienti a basso contenuto di ossigeno, i globuli rossi iniziano ad assorbire grandi quantità di glucosio dal flusso sanguigno.
In effetti, le cellule si comportano come spugne di zucchero in condizioni simili a quelle che si trovano sulle montagne più alte del mondo.
Nei risultati pubblicati su Cell Metabolism, il team ha dimostrato che i globuli rossi possono alterare il loro metabolismo quando i livelli di ossigeno diminuiscono.
Questo spostamento consente alle cellule di fornire ossigeno ai tessuti in modo più efficiente in alta quota. Allo stesso tempo, abbassa lo zucchero nel sangue circolante, offrendo una potenziale spiegazione per la riduzione del rischio di diabete.
Secondo l’autore senior Isha Jain, PhD, ricercatore di Gladstone, ricercatore principale presso l’Arc Institute e professore di biochimica presso l’UC San Francisco, lo studio risolve una questione di vecchia data in fisiologia.
“I globuli rossi rappresentano un compartimento nascosto del metabolismo del glucosio che fino ad ora non era stato apprezzato. Questa scoperta potrebbe aprire modi completamente nuovi di pensare al controllo dello zucchero nel sangue”, afferma Jain.
Globuli rossi identificati come serbatoi di glucosio
Il laboratorio di Jain ha trascorso anni a studiare l’ipossia, il termine che indica la riduzione dei livelli di ossigeno nel sangue, e i suoi effetti sul metabolismo. In esperimenti precedenti, il suo team aveva notato che i topi esposti ad aria a basso contenuto di ossigeno avevano livelli di glucosio nel sangue notevolmente più bassi.
Gli animali hanno eliminato rapidamente lo zucchero dal flusso sanguigno dopo aver mangiato, il che è tipicamente collegato a un minor rischio di diabete. Tuttavia, quando i ricercatori hanno esaminato gli organi principali per determinare dove veniva utilizzato il glucosio, non hanno trovato una risposta chiara.
“Quando abbiamo somministrato zucchero ai topi in ipossia, è scomparso dal loro flusso sanguigno quasi istantaneamente”, afferma Yolanda Marti-Mateos, PhD, studiosa post-dottorato nel laboratorio di Jain e prima autrice del nuovo studio. “Abbiamo esaminato i muscoli, il cervello, il fegato, tutti i soliti sospetti, ma nulla in questi organi poteva spiegare cosa stava succedendo.”
Utilizzando un diverso metodo di imaging, i ricercatori hanno scoperto che i globuli rossi fungevano da “sink di glucosio” mancante, nel senso che assorbivano e utilizzavano quantità significative di glucosio dalla circolazione.
Ciò era inaspettato perché i globuli rossi sono stati tradizionalmente considerati semplici trasportatori di ossigeno.
Esperimenti di follow-up sui topi hanno confermato la scoperta. In condizioni di basso ossigeno, gli animali hanno prodotto complessivamente più globuli rossi e ogni singola cellula ha assorbito più glucosio rispetto alle cellule formate con livelli di ossigeno normali.
Per scoprire i dettagli molecolari dietro questo cambiamento, il gruppo di Jain ha collaborato con Angelo D`Alessandro, PhD, dell’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado, e Allan Doctor, MD, dell’Università del Maryland, che ha studiato a lungo la biologia dei globuli rossi.
Il loro lavoro ha dimostrato che quando l’ossigeno è limitato, i globuli rossi utilizzano il glucosio per generare una molecola che aiuta a rilasciare ossigeno ai tessuti. Questo processo diventa particolarmente importante quando l’ossigeno scarseggia.
“Ciò che mi ha sorpreso di più è stata l’entità dell’effetto”, afferma D`Alessandro. “I globuli rossi sono generalmente considerati trasportatori passivi di ossigeno. Tuttavia, abbiamo scoperto che possono rappresentare una frazione sostanziale del consumo di glucosio da parte dell’intero corpo, soprattutto in condizioni di ipossia”.
Implicazioni per il trattamento del diabete
I ricercatori hanno anche scoperto che i benefici metabolici dell’ipossia prolungata duravano per settimane o mesi dopo che i topi erano tornati ai normali livelli di ossigeno.
Hanno poi valutato HypoxyStat, un farmaco recentemente sviluppato nel laboratorio di Jain che imita la bassa esposizione all’ossigeno. HypoxyStat viene assunto sotto forma di pillola e agisce inducendo l’emoglobina nei globuli rossi a legare più strettamente l’ossigeno, limitando la quantità erogata ai tessuti. Nei modelli murini di diabete, il farmaco ha completamente invertito il livello di zucchero nel sangue e ha sovraperformato i trattamenti esistenti.
“Questo è uno dei primi utilizzi di HypoxyStat oltre alla malattia mitocondriale”, afferma Jain. “Apre la porta a pensare al trattamento del diabete in un modo fondamentalmente diverso, reclutando globuli rossi mentre il glucosio affonda”.
I risultati potrebbero applicarsi anche oltre il diabete. D`Alessandro rileva la potenziale rilevanza per la fisiologia dell’esercizio e per l’ipossia patologica dopo una lesione traumatica. Il trauma rimane una delle principali cause di morte tra i giovani e i cambiamenti nella produzione e nel metabolismo dei globuli rossi potrebbero influenzare la disponibilità di glucosio e le prestazioni muscolari.
“Questo è solo l’inizio. C’è ancora molto da imparare su come l’intero corpo si adatta ai cambiamenti di ossigeno e su come potremmo sfruttare questi meccanismi per trattare una serie di condizioni”, afferma Jain.
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